Como el resto de los pueblos de la Mesoamérica precolombina, la subsistencia de los mixtecos estaba basada en la agricultura. Las condiciones climatológicas y topográficas del territorio de este pueblo condicionaron el desarrollo de ciertos cultivos adaptados a la diversidad de ambientes en la Mixteca. Desde luego, el más importante de los cultivos de este pueblo fue el maíz, al que estaban asociados otros cultivos de vital importancia en la dieta de los mesoamericanos. Entre ellos hay que señalar diversas variedades de frijol, chile y calabaza. En los lugares donde el clima lo permitía, existían cultivos de especies de uso no necesariamente alimentario. Entre ellos, hay que señalar el algodón —adaptado a los climas semitropicales de la Mixteca Baja, la Cañada de Cuicatlán y la Costa de Oaxaca—, y el cacao, propio de las zonas con mayor humedad.Uno de los grandes problemas que enfrentaron los mixtecos en épocas precolombinas es el abrupto relieve de la Mixteca y la escasez de agua en la región. La agricultura ofrecía mejores rendimientos en los valles intermontanos de la Mixteca Alta, por lo menos en comparación con la Mixteca Baja, de clima más cálido y seco, y la Mixteca de la Costa. Se han encontrado indicios de terrazas artificiales en las laderas de las montañas que rodean valles como el de Tlaxiaco. Las terrazas tenían como propósito ampliar la escasa superficie cultivable mediante el aplanamiento intencional de las pendientes; así como el mejor aprovechamiento del agua disponible. Por otra parte, en las zonas más secas se desarrollaron cultivos alternativos, como el del pitayo.[32] Los mixtecos antiguos empleaban el sistema de tumba-roza-quema para ganar terrenos de cultivos. Es decir, desmontaban la vegetación original de las laderas de los montes y procedían a quemarla para emplear los restos vegetales como abono de sus cultivos. Ello ocasionó una grave deforestación que afecta a gran parte del territorio mixteco, considerado como uno de los más erosionados en la República Mexicana.Nopales infectados con conchinilla. El cultivo de la cochinilla fue de vital importancia económica para los antiguos mixtecos y otros pueblos del área oaxaqueña. Aunque diezmado por la aparición de los colorantes químicos, su empleo continúa hasta la actualidad.Mesoamérica no se caracterizó por ser un centro de domesticación de animales. Los más conocidos de los animales domesticados de Mesoamérica fueron el guajolote y el xoloitzcuintle, cuya presencia está probada para toda el área cultural. Ambos constituían una fuente de carne que sólo era aprovechada por unos pocos en el interior de las sociedades indígenas. Sin embargo, en la Mixteca también tuvo lugar la domesticación de una especie menos convencional, cuyo uso no era alimenticio. Se trata de la cochinilla, que se cultivaba en los climas templados de la Mixteca Alta y otras partes del norte y centro de Oaxaca. La cochinilla es un parásito del nopal, muy apreciado por el colorante natural que se obtenía de ella, llamado carmín o grana cochinilla. El cultivo de la cochinilla perduró como una de las principales actividades de la región hasta el siglo XIX, cuando el descubrimiento de los colorantes sintéticos lo desalentó.[33]La agricultura, con todo y ser ella la base de la economía mixteca precolombina, requería ser complementada con otras actividades. En lo que refiere al aprovisionamiento de otros bienes de consumo indispensable, los mixtecos como el resto de los pueblos mesoamericanos recurrieron a la cacería, la recolección y la pesca. Una de las ventajas que presentaba el territorio de los mixtecos era su gran diversidad de microclimas, por lo que muchos de los señoríos que se desarrollaron en el área prácticamente eran autosuficientes en materia de subsistencia.[34] Sin embargo, la autosuficiencia de los pobladores de la Mixteca no fue óbice para que se incorporaran en la amplia red de intercambio comercial mesoamericana. Además de los frutos del trabajo agrícola y la cochinilla, los mixtecos comerciaban con materias preciosas y manufacturas. Desde fechas muy tempranas, se integraron como productores de minerales, entre ellos la magnetita. Se ha probado que durante el Preclásico Medio (ss. XII-V aC), la cerámica Rojo sobre Bayo de Tayata (Mixteca Alta) era producto de comercio con los olmecas de la costa del Golfo de México
